Meer inzicht effecten SSRI’s tijdens zwangerschap dankzij proefdieronderzoek

Naar schatting gebruikt 2,5 tot 5,5% van alle zwangere vrouwen SSRI’s, selectieve serotonine heropname remmers om de depressieve klachten te verminderen. Antidepressiva die als vrij veilig voor een ongeboren baby worden gezien, maar de effecten werken lange tijd door, misschien zelfs tot in de volwassenheid. Over deze langetermijneffecten is vrijwel niets bekend, daarom zoomde Anouschka Ramsteijn tijdens haar promotieonderzoek in op dit onderwerp. Zij is promovenda neurobiology in het lab van professor Jocelien Olivier aan de Universiteit van Groningen en wij mochten haar een aantal vragen stellen over haar onderzoek.

Wat hebben jullie precies onderzocht?

‘Ons onderzoek richtte zich op het gebruik van een specifiek soort antidepressiva tijdens zwangerschap,’ begint Ramsteijn haar uitleg. Meer dan 2% van alle zwangere vrouwen wordt behandeld met SSRI’s. Dit veelgebruikte antidepressivum kan bij gebruik tijdens de zwangerschap tot in de late jeugd gedragseffecten hebben bij nakomelingen. We weten alleen nog niet exact welke. Wel weten we dat SSRI’s aangrijpen op het serotonine-systeem in onze hersenen. Dat speelt weer een grote rol bij de ontwikkeling en rijping van de hersenen. In ons onderzoek hebben we gekeken welk effect SSRI-gebruik heeft op ratten.’

Waarom dierexperimenten?

‘Er wordt veel onderzoek gedaan naar kinderen die zijn blootgesteld aan SSRI’s. Deze studies kennen echter een aantal grenzen. Zo is het lastig om een controlegroep te vinden. Om het pure effect van SSRI’s te vinden, wil je de kinderen die zijn blootgesteld aan antidepressiva vergelijken met kinderen waarvan de moeders geen middelen gebruikten. Maar deze moeder zijn waarschijnlijk ook minder ernstig depressief, waardoor je vervolgens niet met zekerheid weet of de verschillen komen door de SSRI’s of de ernstigere depressie. Depressieve klachten bij de moeder kunnen namelijk soortgelijke effecten hebben op een kind. Een goede controlegroep vinden is in onderzoek bij mensen daarom een haast onmogelijke opgave; een dierexperiment kun je nauwkeurig controleren.’

Hersenonderzoek geeft details bloot

‘Bovendien kun je dierenhersenen tot in detail onderzoeken. Ratten zijn erg sociale dieren en reageren ongeveer hetzelfde als mensen op medicijnen en ziekten. Hun hersenen verschillen wel wat van die van een mens – al is het maar vanwege de grootte en complexiteit. Toch zijn alle belangrijke basiselementen er. We weten uit eerdere studies dat hun hersenontwikkeling eigenlijk hetzelfde verloopt als bij ons. De timing is ietsje anders: qua hersenontwikkeling zijn de eerste twee levensweken van ratjes vergelijkbaar met het derde trimester van een zwangerschap bij mensen.’

Opzet onderzoek

Hoe was jullie onderzoek opgezet? ‘Allereerst hebben we met een meta-analyse in kaart gebracht tot welke conclusies eerdere onderzoeken kwamen,’ antwoordt Ramsteijn. Ze vervolgt: ‘Vervolgens verdeelden we in ons eigen experiment de moeder-ratten onder in vier groepen; ratjes mét depressie-achtige symptomen die behandeld zijn met antidepressiva of juist met een placebo, en ratjes zónder depressie-achtige symptomen die behandeld zijn met antidepressiva of juist met een placebo. Alle moeder-ratten hebben het zogeheten heterozygote serotonine transporter (SERT) genotype. Een genotype bestaat uit al het celmateriaal dat een ratje erft van zijn ouders. Vrouwtjes met het heterozygote SERT-genotype hebben een kwetsbaarheid voor depressie. Door stress bij hen te veroorzaken, kregen ze depressie-achtige symptomen.

Wat waren de belangrijkste conclusies?

‘De belangrijkste is wel dat ratten ander gedrag vertonen bij blootstelling aan antidepressiva. Mannelijke nakomelingen lieten sterkere gedragseffecten zien dan vrouwtjes: zij werden minder actief, speelden minder met andere baby-ratjes en kwamen soms angstiger over. Hoe die gedragseffecten precies tot stand komen, hebben we geprobeerd uit te zoeken door het microbioom, de placenta en de hersenen te onderzoeken. Wel ontdekten we dat antidepressiva de bacteriën in darmen (het microbioom) van de moeder beïnvloeden. Die bacteriën produceren metabolieten die de ontwikkelende foetus kunnen bereiken.”. Of en hoe dit de hersenontwikkeling beïnvloedt is voer voor toekomstig onderzoek.’

Placenta-afwijkingen en hersenonderzoek ratjes

‘Daarnaast hebben we de placenta’s en hersenen van de ratjes onder de loep genomen. Met name de hersenafwijkingen konden we mooi linken aan het gedrag. We vonden dat ratjes, vooral mannetjes, na blootstelling aan antidepressiva afwijkingen hadden in twee hersengebieden, namelijk de prefrontale cortex en basolaterale amygdala. Twee gebieden die een rol spelen bij emotioneel en cognitief gedrag. In de prefrontrale cortex werd meer genexpressie van myeline, witte stof, gevonden en in de basolaterale amygdala juist minder. Ons vermoeden is dat dit komt doordat antidepressiva effect hebben op hoe snel de hersenen ontwikkelen.

Welke toepassingen ziet u voor de klinische praktijk?

‘In de klinische praktijk is het niet direct toepasbaar,’ stelt Ramsteijn. ‘Wel biedt het handvatten voor nader onderzoek bij mensen. ‘Zo kun je bij mensen ook het microbioom onder de loep nemen door de ontlasting te vergelijken. De inzichten over de mogelijk versnelde hersenontwikkeling is ook te gebruiken bij mensen. Zo kun je bij hen ook hersenscans nemen vanaf de kindertijd. En dan over langere tijd een aantal keer, bijvoorbeeld één keer per jaar.’