Nederlands Kenniscentrum Angst en Depressie

Waarom leidt het gebruik van SSRI-antidepressiva eerst tot meer angst?

1 september 2016 - Geplaatst onder: Angst, Behandelmethoden, Depressie

Onderzoekers aan de Amerikaanse University of North Carolina brachten het angstcircuit in de hersenen in kaart. Een belangrijke verbinding in dit circuit zou weleens de oorzaak kunnen zijn van de vervelende toename van klachten, die patiënten ervaren als er met SSRI-antidepressiva wordt gestart.

Wetenschappers aan de University of North Carolina School of Medicine denken met de vondst van een serotonine-gedreven angstcircuit de verhoogde angst als bijwerking van antidepressiva te kunnen verklaren. Meer dan 100 miljoen mensen wereldwijd slikken deze selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI’s), – zoals Prozac en Zoloft – als middel tegen depressie, angst en daaraan gerelateerde aandoeningen. Deze medicatie heeft echter als vervelend bijverschijnsel dat het de angst in de eerste weken van gebruik aanmerkelijk verhoogt. Dat heeft tot gevolg dat veel patiënten het gebruik staken. De onderzoekers hebben nu een serotonine-gedreven circuit in de hersenen ontdekt dat dit nevenverschijnsel kan verklaren en bovendien kan leiden tot behandelingen om dit verschijnsel te elimineren.

Meer inzicht

“We hopen een medicament te kunnen vinden dat dit circuit zodanig beïnvloedt, dat mensen het slechts in de eerste weken van hun SSRI-inname hoeven gebruiken. Daarmee nemen ze een lastige eerste hobbel,” aldus senior onderzoeker Thomas L. Kash, PhD en Distinguished Professor of Alcohol Studies aan de John Andrews UNC School of Medicine’s department of pharmacology. “Meer algemeen gesteld: deze bevinding geeft ons een dieper inzicht in hoe het hersennetwerk van zoogdieren met angstgedrag omgaat.”

De studie werd gepubliceerd in Nature, (10.1038/nature19318) en weerlegt de populaire zienswijze dat serotonine een neurotransmitter is die uitsluitend goede gevoelens bevordert. SSRI’s, – die worden ingenomen door een op de tien personen in de Verenigde Staten en door een op de vier vrouwen tussen 40 en 50 jaar – worden geacht de stemming te verbeteren door de serotonine activiteit in de hersenen een boost te geven. Er zijn inderdaad hersengebieden die met meer serotonine een positieve invloed lijken te hebben op de gemoedstoestand. Sommige studies hebben zelfs een link gelegd tussen depressie en een abnormaal laag serotoninegehalte.

Geavanceerde methoden

Maar de kortstondige toename van angstgevoelens bij veel patiënten die SSRI’s slikken, – waarbij zelfs zelfmoordgedachten optreden, in het bijzonder bij jongeren – suggereert al langer dat serotonine ook een negatief effect kan hebben op de stemming, afhankelijk van het precieze breingedeelte waar het op inwerkt. Bij de Nature-studie, waarbij ook co-onderzoekers Catherine A. Marcinkiewcz,, PhD, en UNC graduate student Christopher M. Mazzone waren betrokken, werd een scala aan geavanceerde methoden ingezet, waaronder vergevorderde optogenetische en chemogenetische gereedschappen. Hiermee werd een serotonine-geactiveerd gebied in de hersenen van muizen opgespoord, een gebied dat angstig gedrag aandrijft.

Het team demonstreerde ten eerste dat een lichte schok die aan de poten van muizen wordt toegebracht – een gebruikelijk methode om angstig gedrag op te roepen- serotonine producerende neuronen activeert in een gebied in de hersenen dat bekend staat als de dorsale raphe kern (DRN), een gebied in de buurt van de hersenstam dat bekend staat als nauw betrokken bij zowel stemming als depressie. Deze DRN-serotonine neuronen projecteren naar een hersengebied dat ook wel de bed kern van de stria terminnalis (BNST) genoemd wordt, een gebied waarvan eerder al duidelijk werd dat het een rol speelt in de serotonine negatieve stemmingen bij knaagdieren. Door de activiteit van de DRN neuronen kunstmatig te verhogen naar BNST neuronen, nam het angstige gedrag van de muizen toe.

Neuronen en zo

Puur wetenschappelijk zit het zo: de onderzoekers van UNC stelden vast dat de serotonine uitvoer van de DRN neuronen de doelneuronen in de BNST activeert via een specifieke deelverzameling van serotonine receptoren, ook wel 2C receptoren genoemd. Deze serotonine-geactiveerde BNST-neuronen stampen vervolgens als het ware de activiteiten van een andere BNST-neuronenfamilie aan, die, op hun beurt, projecteren naar het ventrale tegmentale gebied (VTA) en de laterale hypothalamus (LH), die bekend staan als knooppunten in de gebieden die in het brein verantwoordelijk zijn voor beloning, motivatie en alertheid.

Positieve invloed

De paden die van BNST naar VTA en LA lopen, zijn in eerdere onderzoeken al gemeld als zijnde van positieve invloed op stemming en angstreductie. Onderzoekers bevestigen dat als deze paden kunstmatig geactiveerd worden, het effect zal zijn dat de reactie op de elektrische muizenpootjes-schok zal verminderen en hun angst doet afnemen. Daarentegen blijkt dat als de paden worden gedeactiveerd door serotonine-geactiveerd BNST, het angstniveau kans ziet te stijgen. Om te onderzoeken wat precies de invloed is van SSRI’s, stelden de onderzoekers fluoxetine ( Prozac) bloot aan BNST-neuronen, die, net als andere SSRI’s, een boost geeft aan de serotonineniveaus waar de neurotransmitter aan het werk is. Deze bleek de remmende werking van de 2C receptoren over de nabijgelegen VTA- en LH- projecterende neuronen te versterken, met als gevolg toenemend angstgedrag van muizen.

Ook bij mensen

Hoe kan dit effect worden geblokkeerd? Kash en zijn team namen waar dat bij de angst-bemiddelende BNST-neuronen het stress-signalerende molecuul corticotropine releasing factor (CRF) een rol speelt. Als zij een verbinding toevoegden die deze CRF-activiteit blokkeerde, waren zij er getuige van dat angstig gedrag – veroorzaakt door fluoxetine – aanmerkelijk afnam. Een van de volgende stappen bestaat eruit om te bevestigen dat dit serotonine-gevoelige DRN-tot-BNST-angstcircuit ook bij mensen voorkomt. “Het is niet meer dan logisch dat dit zo is,” zegt Kash. “Omdat we weten dat SSRI’s angst bij mensen kunnen veroorzaken en de hersengebieden van mensen en muizen veel van elkaar weg hebben.”

Nog jaren verwijderd

Een volgende stap zal zijn om de drugs – door de FDA goedgekeurd voor diverse toepassingen – te testen op hun mogelijkheid om dit angstcircuit te veranderen en bovendien het angst inducerende effect van SSRI’s te blokkeren. In principe zou een CRF-blokkade moeten werken. Farmaceutische bedrijven proberen al vele jaren om CRF-blokkades te ontwikkelen voor de behandeling van depressie, angst en verslaving. In de praktijk, aldus Kash, hebben deze CRF-blokkades nog geen succes gehad in klinische trajecten, dus een FDA-goedgekeurde versie is op zijn minst nog jaren van ons verwijderd.
“Onderzoekers zijn hard aan het werk om betere CRF-remmende verbindingen te ontwikkelen. Dat is één potentiële richting om te nemen, maar er zijn er meer,” besluit Kash. “Zo kijken we naar de verschillende eiwitten in deze BNST-neuronen. We hopen daarmee een receptor te kunnen identificeren die al door bestaande medicatie wordt aangepakt. Een van deze eiwitten zou weleens van pas kunnen komen als mensen beginnen met het slikken van SSRI’s.”

Bron: University of North Carolina Health Care.


Tags: